ARV og EPIGENETIKK

Forside på TIME som anfører at arv ikke er din skjebne. Det er mulig å forme noe av din "skjebne"

EPIGENETIKK

 

EPIGENETIKK (Wickipedia, lett endret definisjon) er studiet av arvelige egenskaper som ikke skyldes endringer i selve DNA-kodene som danner genene, men som skyldes avlesning og bruk av genetisk koder. Epigenetikken studerer hvordan DNA leses og uttrykkes. Flere ulike mekanismer kan aktivere og deaktivere gener, dvs. gjøre at de kommer til uttrykk eller ikke.

 

Epigenetikk kan også defineres som endringer eller modifikasjoner av vårt genetiske materiale som endrer måten genene er aktive på eller ikke, men ikke endrer genene.

Disse endringene i aktivitetene til genene endrer cellens funksjon. 

Når miljøforandringer fører til biologiske konsekvenser som vedvarer lenge etter påvirkningene har opphørt er det epigenetiske mekanismer som er årsak til dette.

 

Epi er en gresk forstavelse som betyr på, ved, til, over eller ved siden av.

Genetikk kommer fra gresk og betyr fruktbar eller produktiv. Det er læren om gener og arv.

 

INTRODUKSJON

 

Det foregår omfattende forskning omkring epigenetikk med stadig nye oppdagelser.

Temaet epigenetikk inneholder mange begreper som ikke alle er godt kjent med. Jeg forsøker forklare epigenetikk og begrepene så enkelt som mulig. Gjentakelser er der i teksten, men det er gjort for å bedre forståelsen.

 

Zygote kalles cellen som dannes ved befruktning (en sædcelle smelter sammen med en eggcelle). Denne begynner straks å dele seg til flere celler. Disse første celler er helt like og kalles gjerne stamceller. Senere oppstår differensiering, dvs at cellene spesialiserer seg til ulike typer celler (som f.eks levercelle og muskelceller). For at denne spesialisering av cellene skal skje må ulike deler av arvemassen (genene) i cellene komme til uttrykk eller bli hemmet. De epigenetiske mekanismer kontrollerer hvilke gener som skal være aktive eller ikke i de ulike celler.

Den vi er eller blirer avhengig av arv og miljø. Grovt regner en med at vi formes 50 % av arv og 50 % av miljø. Tidligere regnet en med at det som kom til uttrykk av arv gjennom genene var fast og uforanderlig, men dette stemmer ikke.

Vårt miljø (omgivelsene vi vokser opp i og er i ) både fysisk og psykisk påvirker hvilke gener som blir aktive og hvilke gener som ikke kommer til uttrykk.

DNA vist som en dobbel spiraltråd

ARV og GENER

 

Kromosomer er det som inneholder arvemassen (består av DNA strenger, kjemiske stoffer som kalles histoner, andre proteiner og RNA ).

Mennesket har 23 kromosompar og et av disse par er kjønnskromosomer (XX hos kvinner og XY hos menn).

DNA-kjeder er det som utgjør genene.

DNA-molekylet er en lang dobbel spiraltråd satt sammen av spesielle baser (Adenin, Cytosin, Guanin og Thymin). DNA er lokalisert i hver cellekjerne. Forskjellig rekkefølge på disse baser gir ulike gener. DNA tråden er ca 2 meter lang og må ligge oppkveilet for å få plass i cellekjernen. DNA-molekylet inneholder 6 milliarder basepar og koder for ca 25.000 gener. Dette kalles genom (= hele den arvemessige informasjonen til en organisme). Ved celledeling deler de DNA-trådene seg fra hverandre for å danne nye doble DNA strenger som gjør at DNA blir identisk i de nye celler (hvis ikke noe går galt under denne prosessen).

 

 

Her vises hvilke 3 baser som koderr for de enkelte aminosyrer

Genene som er aktiv i en celle koder for proteiner (eggehvitestoffer). Når DNA skal “leses” for å lage proteiner, dannes først mRNA (m = messenger eller budbringer). mRNA er også bygd opp av 4 forskjellige baser (Adenin, Cytosin, Guanin og Urasil) i varierende rekkefølge.

mRNA forlater cellekjernen og går ut i cellen til noe som kalles ribosomer. Det er i disse områdene proteiner blir bygd opp av de 20 forskjellige aminosyrene som finnes. 

tRNA ( t = transfer eller overføre) overfører med kobling til 3 baser på mRNA en aminosyre (de ulike aminosyrer har ulike 3 base koder). Aminosyrene kobles sammen og et protein bygges opp. Et protein kan bestå fra noen få til flere hundre aminosyrer.

Proteiner styrer alle funksjonene som cellene har. Avhengig av hvilke type celle det er vil det være ulike mengder proteiner og typer av proteiner i cellene. 

Utsettes cellene for spesielle påvirkninger , vil den kunne svare med å produsere mer av et protein. Det er da et resultat av at genet (en del DNA kjeden) som tilslutt koder for proteinet via mRNA og tRNA blir mer aktivt. I andre tilfeller kan genet bli mindre aktivt. Dette er epigenetiske mekanismer. 

 

EKSEMPEL på EPIGENETIKK

Eksempel som nok noen kjenner til er proteinet ADH (alkohol dehydrogenase). Leveren bryter ned alkohol vha. proteinet ADH (kalles enzym når det bidrar til en kjemisk prosesser). Er du på ferie og inntar mer alkohol enn vanlig, vil genet som fører til at ADH dannes bli “skrudd på” eller blir mer aktivt og du opplever at du kan tåle mer alkohol. Det er selvsagt en grense for hvor mye ekstra ADH som kan produseres. Når alkoholinntaket opphører vil ADH produksjonen avta og gå tilbake til normalt nivå. 

 

Epigenetiske mekanismer kan altså forklare toleranseutvikling for ulike kjemiske og fysiske påvirkninger. Det som virker på genet som bidrar til økt protein produksjon kalles gjerne epigenetiske merkelapper.

Dette er relativt kortsiktige epigenetiske mekanismer som reverseres (går tilbake) om den ekstra påvirkningen på kroppen opphører. Det finnes epigenetisk utløst mekanismer som kan bli “slått på” og fortsette å virke selv om påkjenningen som utløste dette ikke lenger er tilstede.

 

EPIGENETISKE REGULERINGSMEKANISMER

Gener koder for ulike egenskaper (som f.eks. utseende, men også grunnlaget for hvilke sykdommer vi kan få både medfødt og som kan oppstå senere i livet). Genomet (arvemassen) er praktisk talt stabilt og endres ikke  - det er din arv fra dine foreldre (halvparten fra hvert foreldre) , som igjen har arvet dette fra sine foreldre.

Genomet kan altså ikke endres. Såkalte mutasjoner (permanente endringer) kan noen ganger oppstå, men det er sjeldent. 

Det er ikke slik at alle gener (ca 25.000) uttrykkes hele tiden. Noen er aktive og noen “sover”. Det er også ulike gener som aktive eller passive i ulike celler. Det er bare 2% av arvemassen (genomet) som koder for proteiner.

Mekanismene som får spesifikke sett av gener til å bli aktive (“slått på “eller “regulert opp”) eller inaktive eller mindre aktive (“slått av” eller “regulert ned”), er det som kan kalles epigenetiske merkelapper.

 

  1. DNA-metylering; betyr at DNA får knyttet til seg et lite kjemisk molekyl som kalles metyl (knyttes alltid til basen Cytosin på DNA). Dette synes å “slå av genet” slik at det ikke bidrar til produksjon av protein. Denne kjemiske forandringen kan følge med ved celledeling.

           DNA metylering er viktig for å opprettholde de rette mønstrene av gener som kommer til               uttrykk i ulike celletyper.

           Denne form for regulering er mer stabil.

 

  1. Histonmodifisering; Histoner er proteiner som DNA spiraltråden er “snurret rundt”. 4 slike histon-proteiner . Acetylering , dvs at et kjemisk molekyl som kalles acetyl blir knyttet til en ende at histonet viser seg å øke aktiviteten i gener i nærheten. Dette er sannsynlig 1  av opptil 50 forskjellige mekanismer som er knyttet til histoner (histon koder) som kan både regulere opp eller ned aktivitetene i gener.

           Denne form for regulering knyttet til histoner kan være mer plastisk, dvs mer følsom for               de påvirkninger cellene utsettes for der og da og som fører til endring i uttrykk av gener.



Såkalte mutasjoner endrer arvematerialet (genene) permanent, men epigenetiske forandringer kan endre seg og reverseres. Som nevnt endrer det ikke genene (arvemassen), men bare hvordan genene kommer til uttrykk.

 

GENOTYPE er det som bestemmes av arvemassen (genene) og FENOTYPE er hva vi blir til. Epigenetiske mekanismer bidrar til fenotypen. Dette kan forklare hvorfor en-eggete tvillinger som har samme gener, blir ulike på noen områder mtp. f.eks utvikling av sykdom.

Miljøpåvirkninger kan gjøre at vi utvikler oss forskjellig. Måten det skjer på kan være påvirkning over tid. Det er imidlertid slik at miljøpåvirkning kan sette i gang epigenetiske mekanismer (endringer i aktiviteter i gener) som fortsetter å virke lenge etter miljøpåvirkningen har opphørt. Epigenetiske mekanismer kan før til feilregulering av gener som etterhvert kan føre til sykdom.

Denne epigenetiske påvirkningen kan begynne allerede når fosteret er i livmoren (f.eks kan tvillinger få ulik ernæring fra morkaken mm.). Denne epigenetiske endringen kan bli mer tydelig med årene (f.eks hvis en ser på en-eggete tvillinger).  

Kort sagt handler epigenetikk om at livet vi lever endrer hvilke gener som kommer til uttrykk. Det gjør deg til den du er.

 

IMPRINTING

Mennesket har 23 par av kromosomer hvor en av hvert par er enten arvet fra far eller mor. 22 av disse kalles autosomer, fordi begge av parene ligner svært mye på hverandre. 

Det 23. paret kalles kjønnskromosom (sex-kromosom). Det kvinnelig kromosomet i paret kalles X kromosom og bærer med seg ca. 1300 gener. Det er mye større enn det mannlige Y kromosomet som bare har 40 - 50 protein-kodene gener.

Karyotype er et kart over kromosomene som finnes i cellekjernen. 

Kvinner har 22 autosomer og to X kromosomer (skrives 46,XX)

Menn har 22 autosomer og X og Y kromosom (skrives 46,XY)

 

Hos kvinnen vil det ene av parene av genene i X kromosom-paret ikke komme til uttrykk. Omtrent 50 % av genene fra X kromosomet fra far og 50% av genene i X kromosomet fra mor vil komme til uttrykk hos kvinnen. Dette skjer tidlig i utvikling av fosteranlegget og kalles IMPRINTING.

Imprinting virker også på de andre kromosomene (autosomene) slik at bare det ene genet i ett par er aktiv.

 

Umiddelbart etter at sædcellen har smeltet sammen med eggcellen fjernes mye kjemiske forandringer (metylering mm. ) som bidrar til epigenetiske mekanismer. Men ikke alle. Det kan kalles en slags reprogrammering. Dette er noe av grunnen til at det er usikkert om epigenetiske egenskaper kan arves. Epigenetiske kjemiske forandringene gjenopprettes når det skjer en spesialisering av cellene i fosteranlegget.

Bare 2% av vårt genom (arvemasse) koder for proteiner (disse styrer alle de ulike egenskaper ulike celler kan gjøre). Opptil over 40 % av genomet består av såkalt retrotransposons, som er DNA kjeder (sekvenser) som kan sannsynlig stamme fra virus langt tilbake i tiden. Noen av disse kan bli kodet for dannelse av RNA som kan påvirke hvordan gener kan komme til uttrykk. Ved metylering av dette retrotransposon DNA kan aktiviteten hemmes.

Det såkalte 98 % av ikke kodende (non-coding) del av genomet (arvemassen)har nok funksjoner som i mange tilfeller ikke er avklart. Noe av mekanismene kan være regulering av arvemassen og hvordan den skal komme til uttrykk, bl.a. imprinting.

 

Defekt i imprintingmekanismene kan føre til medfødte tilstander (ikke arvet)

Et eksempel på dette er en tilstand som heter Prader-Willi syndrom som skyldes at barnet arver kromosom 15 med en liten defekt fra far og Angelman syndrom som skyldes at barnet har fått den samme defekt på kromosom 15 fra mor når det gjelder imprinting. Denne sekvensen av kromosom 15 er der imprinting fra begge foreldre (dvs gener i området som normalt bare kommer til uttrykk fra mors eller fars kromosom). 

Sykdom kan altså oppstå når imprintingen svikter. Da kan det oppstå defekter som fører til at begge gener i ett par (fra både mor og far) kommer til uttrykk, eller at ingen kommer til uttrykk.

Det epigenetiske mekanismer som styrer dette ved å regulere hvilke gener av arvemassen fra mor og far som skal komme til uttrykk. Det antas det fordelt med ca 50% genene fra mor og 50% av genene fra far kommer til uttrykk

 

EPIGENETIKK og spesielle tema

 

KREFT og EPIGENETIKK

Epigenetiske mekanismer som påvirker aktivitet til visse gener (både øker eller reduserer) kan forklare utvikling av kreft. 

Det finnes visse gener som fremmer celledeling vha. proto-onkogener. Disse kan under uheldige omstendigheter fremme uhemmet celledeling ved kreft. 

Det finnes gener som produserer kjemiske stoffer som hemmer celledeling og  vil kunne hemme vekst av kreftceller. De kalles  tumorsuppressorer (tumor = svulst og suppressor = undertrykker) 

I friske celler , vil aktivitetene i de 2 klassene av gener være i balanse og det dannes både proto-onkogener og tumor suppressorer, slik at ikke uhemmet vekst ikke oppstår.

Kreft er ikke regnet for et av/på fenomen, men regnes for å være en flertrinns prosess med tilslutt full utvikling av ondartet kreft. Epigenetiske mekanismer er en del av mekanismen bak denne utviklingen.

Dette kan også være angrepspunktet for medikamenter som utvikles mot å hemme eller stanse kreftsykdommer.

 

ALDRING og EPIGENETIKK

Aldersforandringer fører til tap av underhudsfett med økende mengde rynker, tap av muskelmasse og krumning av ryggen mm. Med alder øker risiko for kreftsykdom, hjerte-karsykdom og demens mm.

Noen av forklaringene er at DNA kjedene kan bli endret i økende grad. Epigenetisk mekanismer er viktige i den sammenheng. I tillegg til spontane forandringer i selve arvematerialet.

Telomerer utgjør enden på kromosomene og viktig mtp aldring. Disse blir kortere etter hvert som cellene deler seg. Til slutt kan de bli så korte at de ikke lenger fungerer og cellene vil da ikke dele seg lenger. Til og med kan selvødeleggende mekanismer for cellene bli aktivert. Telomeraser (enzymer) er viktig for å vedlikeholde telomerene. Genene som fører til produksjon av disse kan påvirkes av epigenetiske mekanismer. Som igjen kan være påvirket av livsstilen du har.

 

ARV og EPIGENETIKK

 

ARV av EPIGENETISKE MEKANISMER (merkelapper)?

Mutasjoner, dvs endring i genene (i DNA-kjeden som danner gener) kan føre til endringer som føres videre til neste generasjon. Disse er ofte sjeldne og skjer spontant.

Epigenetiske modifikasjoner (endringer) skjer ved spesifikke gener som svar på miljømessige påvirkninger på kroppens celler. Dette kan skje via påvirkning av f.eks hormoner. Disse epigenetiske modifikasjoner (endringer) endrer ikke DNA-kjeden i genet, men endrer hvordan genet kommer til uttrykk ved å øke eller dempe aktiviteten i genet (som via mRNA og tRNA produserer proteiner med spesielle funksjoner i cellene). Kan disse forandringer overføres mellom foreldre og barn ? Transgenerasjonelt arv vil en kalle dette?

 

TRANSGENERASJONELL EPIGENETISK ARV

Det som får mye oppmerksomhet når det gjelder epigenetikk og som ofte blir hevdet i populærvitenskapelige litteratur er at disse epigenetiske merker eller genetiske egenskaper som er påslått eller avslått i tidligere generasjoner (foreldre og besteforeldre) kan overføres som arv til senere generasjoner. 

 

TRANSGENERASJONELL EPIGENETISK ARV er begrepet som brukes om muligheten for at epigenetiske merkelapper som påvirker aktivitet i gener kan overføres over generasjoner. Sagt på en annen måte; kan du arve dårlige eller gode egenskaper som er blitt aktivert eller slått av pga besteforeldre og foreldres livsstil og miljøpåvirkning?

Det er ikke klart bevist at dette er tilfelle hos mennesker. Det antas at de epigenetiske merkelapper blir slettet  når kjønnscellene (eggcelle og spermier) dannes og på tidlig fosterstadium når det befruktede egget deler seg. Dette er nødvendig for at flere og flere epigenetiske merkelapper ikke skal arves over flere generasjoner.

Det er gjort studier både på dyr (mus og rotter) og mennesker over et par generasjoner, men det er vanskelig å fastslå om epigenetiske merkelapper og dermed egenskaper av visse gener overføres mellom generasjoner hos mennesker. Det at det finnes et felles oppvekst miljø kan mulig forklare at noen egenskaper går igjen i 2-3 generasjoner (tilnærmet lik miljøpåvirkning) uten at egenskapen er arvet.

Det synes som om ervervede egenskaper kan mulig bli arvet i visse situasjoner. Her tar jeg med en del forskningsresultater som kan støtte muligheten for transgenerasjonell epigenetisk arv. Dvs. at ikke alle epigenetiske merkelapper nullstilles (reprogrammeres) når eggcelle og spermie smeltes sammen.

 

EKSEMPEL 1 : Det er foretatt spesielle befolkningsstudier over 3 generasjoner i Nederland. Studie på avkom av mødre som opplevde hungerskatastrofe under krigen. Gravide mødre som ble underernært i første trimester (1 tredjedel av svangerskap), som opplevde god ernæring i slutten av svangerskap (det er da barnet vokser mest i størrelse) fødte barn med normal fødselsvekt. Neste generasjon barn født av disse mødre ble ofte over gjennomsnittet i fødselsvekt.

Mødre som opplevde sult i siste trimester av krigen, fødte barn med lav vekt. Barn av disse igjen hadde ofte normal vekt. 

Det antas at epigenetiske forandringer som påvirket ernæringsforholdene over morkaken hos mødre som sultet i første trimester, ble arvet ned til barnet. Pga sparsom med næring måtte morkaken via epigenetiske mekanismer forsøke å sikre fosteret med næring. Ved svangerskap i neste generasjon var denne egenskapen til morkaken tilstede (arv av epigenetisk egenskap) og førte til at neste generasjons foster med normal næringstilgang hos mor fikk overskudd av næring i fosterlivet og barna ble for overvektige. Det er mye usikkerhet omkring slike studier, da det er mange variabler og påvirkninger som en ikke kan kontrollere.

 

EKSEMPEL 2: Studier på mus blir ofte brukt for å undersøke genetiske og epigenetiske mekanismer. Generasjonstiden er kort og det er enklere å studere alt som kan virke inn.Studier med såkalte Agouti mus, hvor det har blitt vist at epigenetiske endringer i arvemassen (genomet) kan arves over generasjoner. Det er her snakk om arv av mekanismer som påvirker hvordan gener uttrykkes som fører til ulike pelsfarge hos musene. Lignende mekanismer er sett på arv av knekk på halen hos mus.

 

EKSEMPEL 3: Overvekt har vært studert mtp epigenetiske mekanismer.

Det ser ut til at uheldig ernæringsinntak kan gi epigenetiske forandringer hos mus , som kan overføres til neste generasjon med uheldig påvirkning på vekt og livsstilssykdommer.

 

EKSEMPEL 4: Vinclozolin er en miljøgift som dreper sopp. Har vært brukt mye ved vinproduksjon. Det er vist at dette kan gi transgenerasjonell epigenetisk arv over flere generasjoner hos rotter. Vinclozolin (store doser) ble gitt til gravide rotter tidlig i svangerskap da testiklene utvikles på fosteret. Dette kjemiske stoffet har en effekt som hemmer effekten av mannlige kjønnshormoner (androgener). Hankjønn foster ble født med testikkel forandringer og redusert fertilitet (evne til å få barn). Dette skjer videre i 3 generasjoner nesten i 90 % av han-rotter. Det er antatt at det er epigenetiske mekanismer bak dette utløst av vinclozolin.

KONKLUSJON

Epigenetikk forklarer mange av de endringene som skjer i kroppen som skyldes påvirkninger fra miljøet omkring oss på alle mulige måter. Noen av effektene virker lenge etter vi har vært utsatt for dem. Resultat av tidlige epigenetiske forandringer kan bli tydeligere senere i livet. Om noe av disse egenskapene som skyldes epigenetiske mekanismer kan arves er det en del usikkerhet omkring, men enkelte studier kan tyde på det.

Det positive er at epigenetiske endringene (merkelappene) kan reverseres ved sunn livsstil som riktig ernæring, regelmessig trening og tilstrekkelig søvn. For sikkerhets skyld kan du bedre livsstil mtp dine etterkommere i tilfelle de epigenetiske endringene kan arves.



KILDER; The Epigenetics Revolution; Nessa Carey

              Epigenetics. A graphic guide

               mm.